臨床研究

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重症頭部外傷に対する治療戦略

 頭部外傷に対する診断・治療は年々進歩しつつある。しかしながら、重症頭部外傷は若年層の最大死因である外傷死の約半数を占めており、依然として救命困難な症例、救命はできたものの重篤な後遺症を残す症例が少なくない。我々の教室では、重症頭部外傷に対する急性期治療として頭蓋内圧コントロールを積極的に行い、世界に先駆けて脳低体温療法・バルビタール療法といった急性期の脳保護治療を確立してきた(J Neurosurgery 1993;79:363-3、J Neurosurgery 1998;89:206-11、J Neurosurgery 1999;91:185-91、J Neurosurgery 2001;94:50-4、J Neurosurgery 2003;99:47-51)。これにより、頭蓋内圧上昇を防ぎ、致死的な頭部外傷症例の一部を救命することができるようになった。これは頭部外傷治療において大きな進歩であったが、依然重症頭部外傷症例の予後を改善するには至っていない。現在我々は、脳低体温療法、バルビタール療法、脳室ドレナージ術、減圧開頭術などの治療法を用いた最適な治療戦略の確立を目指し研究を行いつつ、新たな治療方法の開発についても研究を行っている。

急性脳腫脹の病態解明

 重症頭部外傷のなかに急激にびまん性の脳腫脹が進行する急性脳腫脹という病態が存在する。この病態の原因は、いくつかの仮説はあるものの、全く解明されておらず、有効な治療法も存在しないのが現状である。急性脳腫脹の症例が救急搬送された場合は、重症頭部外傷に準じて治療を行っているが、急激に進行するびまん性脳腫脹をコントロールすることができず、予後は極めて不良である。我々の施設では、急性脳腫脹の病態として、静脈洞閉塞による静脈還流障害が関与している可能性を報告してきた(J Trauma 2009;66:1002-7、日本救急医学会雑誌 2007;18:309-14)。その後も当救命救急センターでは、急性脳腫脹症例における頭蓋内圧、頭蓋内の血流と静脈灌還流、組織代謝について検討を行い、急性脳腫脹発生のメカニズムの解明とそれにつながる治療法について研究を行っている。

頭部外傷 Talk and Deteriorate症例への新たな治療

 頭部外傷で当救命救急センターに救急搬送される頭部外傷症例の中に、来院時には会話が可能であるが来院後に意識障害が進行し大きな後遺症を残す症例が存在する。このような症例は'Talk and deteriorate' 症例と呼ばれるが、現在の医療ではこのような来院後神経症状の悪化する症例を確実に予測することが困難である。そのため、厳重に意識状態を観察し、症状が悪化した時点で初めて開頭手術などの治療を行っているのが実情である。このような神経症状が悪くなる症例を正確に予測し、神経症状の悪化を食い止める治療を行うことができれば、このような症例の神経学的機能予後を改善できると思われる。我々はこのような観点から、来院時の理学的所見・検査所見により頭部外傷症例の予後を予測する臨床研究を行ってきた(J Trauma 2009;66:304-8)。その中で特に、外傷性頭蓋内血腫の増大、挫傷脳の腫脹については、幾つかの重要な要因を明らかにしており、現在来院時の予測だけでなく、神経症状悪化を防ぐ治療法についても研究している。

初療一体型CTシステムの構築

 当センターは昭和42年に全国に先駆けて重症外傷診療の専門施設(前身は特殊救急部)として設立されました。現在も外傷診療をはじめ重症患者診療の最後の砦として診療活動に当たっています。 重症外傷は当センターが最も得意とする分野の一つです。
 CT検査は救急領域においても診断のための極めて有用な情報源となります。しかし、全身状態が不安定な重症外傷症例に対しては、救急搬送されると同時にすぐに治療を開始しなければなりません。従来の方法でCT検査を行うとCT検査室へ移動するのに時間がかかるため治療の開始が遅れたり、ベッドを移動する際に体を動かす事によって更なる損傷(怪我)を来す恐れがあるため、救命出来ない可能性が高くなります。外傷初期診療ガイドラインでは、CTは『死のトンネル』と呼ばれています。重症外傷症例の診療では全身状態(呼吸が出来ていて酸素が全身に巡っているか、意識が悪くなってないか)や命に関わる損傷か存在するかどうか判断するために胸部・骨盤レントゲン、超音波検査(FAST:Focused Assessment with Sonography for Trauma:肺や心臓の周り、おなかの中に血が溜まっていないか調べる検査)に基づいて治療を開始します。確定診断(どの臓器がどのくらい損傷しているか)は必ずしも求められません。
 このようにCT検査は重症外傷症例が病院に到着したときに、一番最初にする診療において重要と位置付けられていません。近年CT機器は目覚ましい進歩をとげ、高速化・高性能化しているので診断能力は飛躍的に向上しています。言い換えれば、非常に重症な外傷症例に対して来院間もなく、どこが損傷しているのかより正確に把握出来る可能性が出てきたのです。当センターでは外傷初期診療にCT検査を組み込み、体の損傷を出来るだけ早く明らかにし、複数ある損傷の中で命に関わる損傷を優先して治療を開始する準備をして参りました。 2010年4月に救急外来初療室とCT検査室の大改修を行い、CT台上で外傷初期診療が出来る『初療一体型CTシステム』を構築しました。つまり、傷病者は救急車から直接CT台の上へ直接運ばれるのです。これにより前述のように,外傷診療で従来行われてきた胸部・骨盤レントゲン、超音波検査にかかる時間より早くCT検査が終了するのです。
 このCT台上では気管挿管やCPR(cardiopulmonary resuscitation:心肺蘇生)をはじめ、緊急開胸・開腹手術・穿頭術といった命を助けるために時として行われる手術にも対応できるようになっています。全身状態が不安定な場合でも、移動によるタイムロスやベッド移動で体を上下させる事による出血や損傷の拡大がなくなり、CT検査を短時間で安全に施行することが可能となりました。
 現在、当センターでは外傷初期診療にCT検査を組み込むことにより診断率及び救命率の向上が得られるか前向き臨床研究を行っています。

全身性炎症症候群(SIRS)患者に対するシンバイオティクス療法の効果

 重症外傷、熱傷、敗血症などにより全身性炎症反応(Systemic inflammatory response syndrome: SIRS)が引き起こされます。腸管はSIRSの臨床経過に大きな影響を与える重要臓器のひとつとして注目されています。
 当センターでは、SIRS患者における腸内細菌叢と腸内環境の変化を詳細に検討し、腸内細菌叢、腸内環境ともに著しく崩壊していることを世界に先駆けて明らかにしました(J Trauma 2006;60: 126.)。また、偏性嫌気性菌の減少が予後の悪化と関連することを示すことによって、腸内細菌叢を減らすのではなく維持する腸管内治療がより重要であることを示しました(Dig Dis Sci 2011;56:1171)。
 近年、生体に有用な効果をもたらす微生物(生菌製剤=プロバイオティクス)とその微生物を選択的に増殖させる効果を持つ非消化性の食物(菌の増殖因子=プレバイオティクス)の同時投与(シンバイオティクス)が、腸内細菌叢のバランスを保つ新たな腸管内治療として注目され、評価が進められています。
 そこで、当センターではSIRS患者を後ろ向きにシンバイオティクス投与群と非投与群に分けて検討し、シンバイオティクス投与群では非投与群に比べ、腸内細菌叢および腸内環境は維持され、腸炎、肺炎、菌血症の合併率が有意に少ないことを示しました(Dig Dis Sci 2009,54,1071.)。
 現在、当センターでは上記研究の結果を踏まえ、重症患者に対するシンバイオティクス療法の効果を検証する前向きの無作為化比較対照試験を進めており、適切な腸管内治療を発信していきます。

SIRS患者におけるマイクロパーティクルの動態解析

 当センターでは阪大臨床検査部との共同研究により、数多くのフローサイトメトリー解析を用いた研究を行っています。その代表的なものとして、マイクロパーティクルがあります。血球や血管内皮がさまざまな生体侵襲により活性化状態となると、微小な膜小胞体(マイクロパーティクル)が細胞から遊離します。
 我々は、SIRS(全身性炎症反応症候群)患者において好中球、血小板、血管内皮由来マイクロパーティクルの産生がいずれも亢進し、各細胞間の伝達物質として重要な役割を担う可能性を示してきました。(J Trauma, 2001, 50: 801-809. / J Trauma, 2002, 52: 443-448. / J Trauma, 2003, 54: 114-120. / J Trauma, 2004, 56: 823-831.)種々の炎症反応におけるマイクロパーティクルの関与がin vitro 研究の結果をもとに検討されていますが、未だ、臨床患者における検討は限られており、重症病態患者における意義も定まっていません。そのため、当センターでは引き続きSIRS患者におけるマイクロパーティクルの動態解析のための前向き臨床研究(炎症・凝固反応との関連性、臨床マーカーとしての意義の検討)を進行中です。

敗血症性DICに対するDIC治療薬の有効性

 敗血症に合併する播種性血管内凝固症候群(DIC)は、致死率の高い危険な病態です。日本では以前より多くの抗凝固薬が治療に用いられてきましたが、いずれも世界的な評価は定まっていません。我々は、2008年に上市された遺伝子組み換えヒトトロンボモジュリン製剤(以下、rhTM)の臨床効果を積極的に解析してきました。rhTMは、強い抗炎症作用と抗凝固作用を併せ持つ新しいDIC治療薬です。
 我々は、敗血症性DIC症例におけるrhTMの有効性をhistorical control studyで検証した結果、rhTM投与が28日生存率を有意に改善することを証明しました(P=0.027 by Cox regression analysis)。生存率改善に寄与するメカニズムとして、SOFAスコアが早期に改善することから、rhTM投与による臓器障害の軽減効果が考えられました(Crit Care, 2011, 15:R123)。さらに症例を集積して解析を行った結果、SOFAスコアの改善は特に呼吸スコア・循環スコアにおいて顕著に見られました。Lung Injury Scoreも有意に改善することから、rhTM投与によって敗血症に伴う呼吸障害の改善が期待できると考えています(J Trauma, in press)。当センターでは敗血症性DICにおけるrhTMの作用メカニズムを解明すべく、現在前向き臨床研究を検討中です。


重症患者におけるミトコンドリア機能障害の評価

 敗血症など重症病態でみられる臓器障害進行のメカニズムの一つとして、細胞内ミトコンドリア機能の障害('cytopathic hypoxia')が注目されています。ミトコンドリアは全身の細胞に存在し、酸素を利用したエネルギー産生の場です。そのミトコンドリアが障害されることで、全身臓器に酸素利用障害が発生し、臓器障害の原因になるという概念です。しかしながら、重症病態(敗血症、重症外傷、広範囲熱傷、脳卒中など)患者におけるミトコンドリア機能障害の推移と臓器障害、予後との関連性は十分に検討されていません。当センターでは、各種重症病態におけるミトコンドリア機能をフローサイトメトリー解析により定量評価する前向き臨床研究を進めており、臓器障害、予後との関連を明らかにする予定です。


重症感染症におけるNETs(neutrophil extracellular traps)の役割

 重篤な感染症は救命センターに搬送される患者の予後を決定する主要な因子です。NETs(Neutrophil Extracellular Traps)とは、感染により活性化された好中球が自らのDNAやgranule proteinを含む網目状の構造物を能動的に放出する現象であり、Brinkmannらにより初めて報告されました(Neutrophil extracellular traps kill bacteria.Science.2004 303:1532-1535.)。NETsの放出により細菌を捕獲しながら能動的に細胞死を起こす現象は、apoptosisやnecrosisとは異なる細胞死の機序としてNETosisと呼ばれ、またこの反応はtissue damageに寄与するとも言われています。しかし,NETsの臨床病態との関連は、全く明らかにされていません。我々は、NETsと細菌との相互作用が、感染症の重症化および臓器不全の進行に深く関与する、と仮説をたて、前向き研究を進めています。感染症を起こした救急患者を対象として、経時的にNETsを検出・評価し、感染におけるNETsの形態評価、質的評価、および臨床病態との関連を評価しています。今後、重症感染症の病態解明および治療法の開発へと発展させるべく研究を進めます。


救命救急センター搬送症例におけるHAE(遺伝性血管性浮腫)疫学調査

 遺伝性血管性浮腫(HAE:hereditary angioedema)はC1-inhibitorの量的・機能的低下により血管透過性が亢進し全身浮腫をきたす疾患です。HAEの7~8割が常染色体優性遺伝ですが、最近では孤独例も数多く報告されています。HAEの浮腫は、時に気道や腸管粘膜に出現し、気道閉塞や急性腹症の原因となります。HAEの日本における認知度は低く、特効薬であるヒトC1阻害剤を常備する医療機関も少ない現状があります。日本では実際の患者数を調べた疫学的調査はまだ存在しません。我々は大阪府下救命救急センターに原因不明の浮腫、上気道閉塞による気道緊急、アナフィラキシーショック、腸管浮腫を伴う急性腹症、喘息発作で搬送された患者にHAE患者が存在するかどうかを前向きに調査研究しています。


病院外心停止に対する包括的治療体制の構築に関する研究

 病院外心停止例の蘇生率は、病院前救護の質の向上や市民によるAEDの普及などにより改善されてきていますが、社会復帰率は、いまだに8%程度と非常に低いのが現状です。更なる社会復帰率向上のためには、病院到着後に行う集中治療において、さらに工夫できることがあるのではないかと考えています。本研究では、大阪府下の救命センターおよび登録施設に搬送例を対象として、院外心停止例の搬送先病院の治療体制及び、低体温療法などの病院到着後の集中治療に関するデータを前向きに登録・分析し、『搬送先病院の選定基準、有効な集中治療など院外心停止の社会復帰率を向上させるための治療ストラテジーを検討すること』を目的としています。

病院職員に対する「胸骨圧迫のみ心肺蘇生法」の教育効果

 病院内は基礎疾患を持つ患者が多く集まるところであり、突然死あるいは急変が発生する可能性がある場所として、危機管理が求められます。病院外で心停止が発生した場合、直ちに居合わせた市民により迅速な心肺蘇生法(Bystander-initiated cardiopulmonary resuscitation: バイスタンダーCPR)が、行われると心停止患者の救命率を2~3倍にすることができると言われています。また、心室細動(ventricular fibrillation: VF)症例においては自動体外式除細動器(Automated external defibrillator: AED)を用いた早期除細動が救命の鍵であり、除細動が1分遅れるごとにその救命率は10%低下し、バイスタンダーCPRが行われると救命率の低下を1分間あたり3~4%程度に抑えることができるとされています。近年、「胸骨圧迫のみの蘇生法でも、人工呼吸を行う心肺蘇生と同等あるいはそれ以上の効果がある」、「胸骨圧迫のみの簡単な蘇生法であれば、救命に参加しようとする人が増えることが期待できる」などの報告をもとに、短い時間で「人工呼吸の手法を省いた胸骨圧迫とAEDの使い方に特化した心肺蘇生法」を体験できるコースが開催されており、アメリカ心臓協会は、胸骨圧迫のみの心肺蘇生法実施を促す声明を出しています。
そこで当院でも救命センタースタッフが中心となり、急変患者の第1発見者となり得る病院職員に対し、胸骨圧迫とAEDの使用法に特化した簡易型心肺蘇生講習会(約45分間)を定期的に開催しています。また、講習会前後での救命に対する意識調査や胸骨圧迫手技の客観的評価を行い、その教育効果を研究しています。